Encefalite Herpética: Uma revisão

INTRODUÇÃO

Infecções herpéticas são bem documentadas desde a Grécia antiga. Os vírus da herpes são uma família de vírus de DNA de cadeia dupla. Existem oito tipos diferentes de vírus herpes que afetam os seres humanos (vírus do herpes humano (HHV). A encefalite por herpes simples é uma doença aguda ou subaguda associada à disfunção cerebral focal ou global causada por vírus herpes simples pertencentes ao tipo 1 (HSV-1) ou ao tipo 2 (HSV-2). A grande maioria dos casos é causada por HSV-1, enquanto HSV-2 é responsável por menos de 10%. Quase toda a encefalite herpes além do período neonatal é causada pelo herpes simples tipo 1 (HSV-1), que é identificado como a causa mais comum de encefalite fatal, ocorrendo em um padrão esporádico e não sazonal em todo o mundo.

A encefalite por herpes em recém-nascidos pode ser devido ao HSV-1 ou ao HSV-2, embora este último seja mais comum. HSV-2 também pode causar encefalite em pacientes imunocomprometidos. A encefalite herpes simplex 1 (HSV-1) em adultos está associada a morbidade significativa e morte apesar do tratamento com terapia antiviral. A encefalite por herpes simples é uma doença devastadora em lactentes e crianças, independentemente do tratamento. A encefalite neonatal causada pelo HSV-2 envolve o cérebro de forma mais global e resulta em mais sequelas neurológicas.

ETIOLOGIA

HSV-1 e HSV-2 são membros da família do herpesvírus humano, que também inclui o vírus varicela-zoster (VZV; HHV-3), vírus Epstein-Barr (HHV4), citomegalovírus (HHV-5), HHV-6, HHV-7 e HHV-8 (herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi). Todos os vírus do herpes humano, exceto o HHV-8, são conhecidos por causar encefalite, embora a grande maioria das encefalites por herpes seja causada vírus herpes simples especialmente HSV-1 em adultos.

Após a infecção inicial, o vírus estabelece infecção latente no hospedeiro e permanece dormente até ser reativado. Os mecanismos complexos conhecidos por manter a latência incluem a supressão de genes de fase lítica viral, juntamente com a abolição ou evasão de mecanismos de defesa celular do hospedeiro por alteração de respostas imunes inatas e adaptativas. O HSV-1 geralmente causa uma infecção inicial caracterizada por lesões orais que podem seguir um curso remitente e recidivante com diminuição da frequência, gravidade e duração. A infecção por HSV-2 geralmente causa lesões genitais que são observadas para ocorrer cerca de uma ou duas semanas após a infecção primária. Aqui, novamente, a gravidade das recidivas diminui ao longo de algum tempo à medida que a imunidade do hospedeiro melhora lentamente.

O cérebro é afetado através da propagação local de um sítio periférico ou possível viremia. Existem presumivelmente 3 rotas pelas quais o HSV-1 pode entrar no cérebro a partir do local periférico inicial da infecção. O primeiro caminho é da infecção oro-faríngea primária até o cérebro via nervos trigeminais ou olfativos. O segundo mecanismo envolve as mesmas vias neuronais a partir da reativação de uma infecção inicial na periferia. O último mecanismo é puramente devido à reativação do HSV in-situ latente no cérebro. A viremia está bem documentada em recém-nascidos e pacientes imunocomprometidos. A infecção primária causa encefalite na maioria das crianças. A encefalite neonatal pode ser devido a infecção primária ou infecção secundária devido a viremia e envolvimento multissistêmico. Nos neonatos, a infecção primária é quase sempre adquirida devido à exposição perinatal durante o parto ou pós-parto. O aumento da suscetibilidade às infecções por herpes é observado com sinalização molecular defeituosa nas vias Toll-Like Receptors-3 (TLR-3), alteração no alótipo MHC classe 1 e o receptor de alta afinidade/par de ligante KIR2DL2/HLA-C1 e no dimorfismo CD16A-158V/F.

Pessoas que tomam certos medicamentos imunossupressores (por exemplo, natalizumab) ou agentes anti-inflamatórios (por exemplo, inibidores alfa TNF) também são considerados para ter maior susceptibilidade à encefalite HSV-1.

EPIDEMIOLOGIA

HSV-1 é a causa mais comum de encefalite esporádica com risco de morte em todo o mundo e não exibem qualquer variação sazonal. Cerca de 60% – 90% dos idosos em todo o mundo são soropositivos para HSV-1. Uma pesquisa realizada nos EUA de 2005 a 2010 entre pessoas entre 14 e 49 anos encontrou soropositividade para HSV-1 e HSV-2 em aproximadamente 54% e 16%, respectivamente. A incidência anual de encefalite por herpes simplex é de aproximadamente 2 a 4 por 1000.000 habitantes em todo o mundo. A encefalite por HSV-1 constitui 10% a 20% dos 20.000 pacientes anuais de encefalite viral nos EUA. Um estudo multicêntrico de base populacional identificou o herpes simples como a causa mais comum de encefalite infecciosa no Reino Unido. O HSV é novamente o patógeno mais comum identificado em pacientes com encefalite hospitalizada na Austrália. A incidência de encefalite HSV-1 parece ser quase semelhante na Suécia e nos Estados Unidos, como demonstrado por estudos nesses países. Embora todas as faixas etárias sejam afetadas, a incidência é mais comum e grave em crianças e idosos. Quase um terço dos casos ocorreu em crianças e adolescentes, com metade dos pacientes com mais de 50 anos de idade. Ambos os sexos são igualmente afetados.

FISIOPATOLOGIA

A virulência e invasividade dependem de fatores imunes virais e dos hospedeiros. O mecanismo exato da lesão neuronal é desconhecido. Pode ser devido a lesões diretas causadas pelo vírus ou por uma lesão celular imuno-mediada. O HSV-1 pode induzir apoptose das células envolvidas afetando a morte celular programada. Um estudo retrospectivo sobre imagem encontrou envolvimento do lobo temporal em 60% dos pacientes, com envolvimento do lobo temporal puro em 20%, envolvimento extratemporal puro em 15% e imagem normal em 25% dos pacientes. Estudos na era pré-aciclovir documentaram uma infecção viral em rápida evolução dentro do sistema límbico que se espalha para ambos os lados do cérebro com inflamação resultante e necrose das áreas envolvidas dentro de três semanas. Áreas líticas e hemorrágicas são freqüentemente observadas na parte medial dos lobos temporais e na parte inferior dos lobos frontais. A característica patognomônica na biópsia cerebral é a encefalite hemorrágica em espécimes orbitofrontais ou límbicas. Os corpos de inclusão Cowdry A também são vistos. Também foi documentado um relato de patologia granulomatosa sensível aos corticosteróides vasocêntricos focais. Não há evidências de aumento da incidência de encefalite por herpes simples  em hospedeiros imunocomprometidos, embora a mortalidade e morbidade sejam significativamente maiores. Acometimento mais difuso com a predominância de áreas do lobo extratemporal é frequentemente observado nesses pacientes. A histopatologia revelou padrão “pseudo isquêmico” não inflamatório nas autópsias.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA E EXAME FÍSICO

A apresentação clínica da encefalite herpes poder ser aguda ou subaguda. Uma fase prodrômica de febre, mal-estar, dor de cabeça e náusea muitas vezes precede sintomas neurológicos mais graves. As características clínicas comuns da encefalite por HSV -1 incluem a alteração do estado mental com duração de mais de 24 horas associada a outras características da inflamação cerebral, incluindo febre, cefaleia, convulsões e déficits neurológicos focais. Alterações cognitivas, comportamentais e de personalidade também foram descritas. Outras características associadas incluem incontinência urinária e fecal, meningite asséptica, erupções cutâneas com distribuição nos dermátomos e síndrome de Guillain-Barré. A meningite recorrente benigna é uma manifestação atípica. As síndromes comportamentais mencionadas acima incluem hipomania, síndrome de Klüver-Busy e vários graus de amnésia.

Mudanças comportamentais ou de personalidade muitas vezes podem ser mal diagnosticadas como um transtorno psiquiátrico. A encefalite HSV-1 raramente pode se manifestar como encefalite recorrente do tronco cerebral. A encefalite autoimune com anticorpos dirigidos contra o receptor N- metil-d-aspartato (NMDA) para glutamato deve ser considerada em crianças e adultos jovens que apresentem sintomas neurológicos após uma recente recuperação da encefalite herpes simples. Apresentações raras incluem afasia seletiva e hemorragia intracerebral em um paciente HIV positivo. Apresentação com sintomas extrapiramidais devido ao envolvimento dos núcleos da base em uma criança foi relatada.

Os achados do exame físico mais comuns incluem febre e alteração do estado mental. Sinais meníngeos podem ser detectados, embora o meningismo seja incomum. Os déficits neurológicos geralmente são de início agudo com duração inferior a uma semana, e geralmente incluem paralisias focais do nervo craniano, hemiparesia, afasia, ataxia, defeitos de campo visual e papildema. A síndrome opercular anterior tem sido descrita como apresentação inicial ou associada à encefalite. A encefalite herpes simplex infantil apresenta características clínicas, incluindo febre, letargia, comportamento alterado ou sonolência, com convulsões focais. A encefalite por herpes simples no recém-nascido geralmente se manifesta entre 1-3 semanas de vida, e as características incluem irritabilidade, letargia, má alimentação associada a tremores ou convulsões. Lesões cutâneas herpéticas são comuns na encefalite neonatal. Testes de função hepática alterados e trombocitopenia são comuns quando a encefalite ocorre como parte do envolvimento multiórgão. O HSV-2 raramente pode se manifestar com mielite associada.A apresentação pode ser atípica ou sutil sem sintomas prodrômicos em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, indivíduo HIV positivo ou em corticoterapia)

AVALIAÇÃO

Nenhuma das características clínicas são patognomônicos da encefalite herpes simples. Portanto, a investigação deve ser rápida sem atrasar o tratamento. Um alto índice de suspeita precisa estar presente, especialmente em imunocomprometidos apresentando encefalopatia febril. Alterações cognitivas ou comportamentais ou de personalidade podem ser facilmente diagnosticadas como uma doença psiquiátrica.

Exames de sangue de rotina podem mostrar evidências de infecção ou detectar insuficiência renal onde as doses de drogas podem ter de ser modificadas. Déficits neurológicos focais, achados de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e exame do LCR também podem levar tempo para se manifestar. Um diagnóstico definitivo pode ser alcançado apenas pelo teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do HSV, ou raramente por meio de uma biópsia cerebral. A RM tem sensibilidade de 80% – 90% na detecção de anormalidades na encefalite herpética. A RM com imagens ponderadas por difusão é mais sensível. A anormalidade clássica é o envolvimento do lobo temporal (às vezes associado à hemorragia), com alterações precoces associadas da substância branca. As alterações do lobo temporal inferomedial são mais comumente observadas com anormalidades ocasionais no giro cingulado. Os gânglios basais são tipicamente poupados.

A TC é menos sensível do que a RM e será capaz de detectar as anormalidades apenas na metade a dois terços dos pacientes. Pode levar 3-4 dias para manifestar as alterações nos lobos temporais ou frontais. Hipodensidades, hemorragias e edema são frequentemente observadas, enquanto o realce pelo meio de contraste pode levar quase uma semana.A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e a tomografia computadorizada dinâmica de emissão de fóton único de cisteinato de tecnécio 99 (T-99-m ECD SPECT) foram encontrados para ser útil em pequenos estudos.

O LCR pode mostrar xantocromia no contexto agudo. Uma pleocitose linfocítica na faixa de 10 – 500 leucócitos/microlitros pode ser observada associada a aumento de hemácias (10-500/microlitros) devido à patologia hemorrágica subjacente. O nível de glicose será normal ou ligeiramente baixo. O perfil do LCR pode ser inicialmente normal em cerca de 5% -10% dos pacientes, especialmente em crianças. O perfil normal do LCR também foi descrito em adultos imunocompetentes na fase inicial da doença e em pacientes que estão tomando inibidores alfa do fator de necrose tumoral (TNF). Verificou-se que os valores de contagem celular e proteínas aumentaram nas avaliações seriadas. A pleocitose do LCR pode estar ausente em pacientes imunocomprometidos. PCR CSF deve ser realizado para HSV-1 e HSV-2. O teste de PCR tem uma sensibilidade de 94% -98%, sendo a especificidade 98% -100%.

A PCR do LCR geralmente se torna positiva dentro de 24 horas após o início dos sintomas e permanecerá detectável 5-7 dias mesmo após o início da terapia com aciclovir.

Testes falso-negativos podem resultar de menor carga viral nas primeiras 72 horas, ou pela presença de sangue no LCR com hemoglobina interferindo na PCR. Uma PCR falso-negativa também pode ser causada por terapia com aciclovir de mais de 48 horas. Uma PCR negativa obtida em um paciente com alta probabilidade pré-teste obtida dentro de 3 dias após o início dos sintomas deve ser repetida para descartar encefalite hermpática. no caso de alta probabilidade pré-teste com uma PCR HSV inicialmente negativa, as diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2008 recomendam continuar terapia com aciclovir e repetir PCR LCR dentro de 3-7 dias.

Eletroencefalograma (EEG) tem boa sensibilidade a padrões anormais, mas tem baixa especificidade. Anormalidades focais são observadas em mais de 80% dos casos. As formas de onda periódicas ou as descargas epileptiformes paroxísticas lateralizantes (PLED) são altamente consistentes com a encefalite herpética nos ambientes clínicos apropriados, embora sua ausência não exclua essa patologia. EEG também podem exibir ondas lentas de alta amplitude intermitentes proeminentes sobre as áreas temporais afetadas. Padrões de abrandamento difuso também são descritos.

A biópsia cerebral é muito raramente realizada nos dias modernos devido à disponibilidade de testes de PCR HSV no LCR, que são altamente sensíveis e específicos. Complicações relacionadas ao procedimento foram relatadas em 3% dos pacientes com uma biópsia cerebral. Além disso, os medicamentos antivirais atualmente disponíveis apresentam bons perfis de segurança, e até mesmo o tratamento empírico com aciclovir poderia ser iniciado pelo menos por uma curta duração em casos suspeitos até e a menos que o diagnóstico seja refutado. Um caso raro de inflamação granulomatosa vasocêntrica responsiva aos corticosteróides na encefalite HSV-1 em dois pacientes adultos detectados apenas por biópsia cerebral foi relatado. Os pacientes apresentaram alterações na RM do lobo temporal, anticorpo IgG intratecal positivo em sangue pareado e LCR, mas PCR no LCR foi negativo. As considerações atuais para a biópsia cerebral incluem encefalite não diagnosticada após extensa avaliação, onde o paciente não está melhorando ou está se deteriorando ainda mais. Os esfregaços de Tzanck de lesões vesiculares podem, por vezes, mostrar resultados positivos em neonatos

TRATAMENTO

Uma punção lombar deve ser seguida em casos suspeitos se a imagem cerebral não sugerir evidências de hipertensão intracraniana ou lesão expansiva. O aciclovir intravenoso (IV) deve ser iniciado em todos os adultos com casos suspeitos ou confirmados de HSE na dose de 10 mg/Kg de peso corporal a cada 8 horas. Crianças até 11 anos e recém-nascidos são tratados com doses mais elevadas (15-20 mg/Kg de peso corporal). O peso corporal ideal é usado para o cálculo da dose em pacientes obesos. Um grande estudo retrospectivo mostrou um atraso no início do aciclovir por mais de 48 horas como um dos fatores associados a desfechos ruins. As enzimas celulares virais e hospedeiras afetam a conversão do aciclovir em trifosfato de aciclovir, que é um forte inibidor da polimerase de DNA HSV, inibindo assim a replicação viral.

O aciclovir é um medicamento relativamente seguro com poucos efeitos colaterais importantes, incluindo tromboflebite em caso de extravasamento, e raramente nefropatia induzida por cristais. Os fatores de risco para estes últimos incluem infusão IV, administração rápida, desidratação, uso concomitante de drogas nefrotóxicas, dose mais alta e comprometimento renal subjacente. A hidratação adequada deve ser assegurada enquanto estiver em terapia com aciclovir. A resistência ao aciclovir foi encontrada significativamente elevada em pacientes imunocomprometidos quando comparados com pessoas imunocompetentes. Após um curso padrão inicial com IV aciclovir, a administração de rotina de valaciclovir oral durante 3 meses não forneceu quaisquer benefícios neuropsicológicos adicionais em pacientes com encefalite herpética quando medido em 12 meses.

A dose de aciclovir é de 10 mg/Kg peso corporal 8 por hora e geralmente é administrado por 14 a 21 dias em adultos imunocompetentes.

Os recém-nascidos e crianças mais velhas são tratados com uma dose mais elevada de IV aciclovir durante 21 dias. Pessoas imunocomprometidas podem necessitar de uma dose mais elevada com uma duração mais longa. A profilaxia oral com aciclovir demonstrou reduzir a recaída em crianças após o tratamento inicial com aciclovir IV. Em casos raros de IV não disponibilidade de aciclovir, IV ganciclovir pode ser usado. A resistência ao aciclovir é geralmente manejada com foscarnet ou cidofovir. O aciclovir pode ser usado em pacientes grávidas sempre que os benefícios potenciais do tratamento superam os riscos potenciais. Um registro prospectivo sobre o uso de aciclovir por 15 anos não mostrou aumento da incidência de malformações fetais nas 756 mulheres com exposição no primeiro trimestre.. As convulsões são inicialmente tratadas com benzodiazepinos, com agentes de ação mais longa (por exemplo, levetiracetam, carbamazepina ou fosphenitoína) adicionados posteriormente. O aumento da PIC geralmente é tratado com elevação da cabeça e manitol.

O uso de corticosteróides adjuvantes continua sendo controverso. O potencial benefício dos corticosteróides na supressão do dano imuno-mediado é questionado pelo seu igual potencial para causar replicação viral aumentada devido à mesma supressão imunológica. Muitos autores reservam corticosteróides apenas para pacientes com edema significativo com efeito de massa. Um estudo não randomizado mostrou benefícios no desfecho no grupo corticosteróide em 3 meses.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Diagnóstico diferencial deve incluir condições que poderiam imitar encefalopatia ou encefalite. Estes incluem:

• Infecções primárias ou secundárias do SNC causadas por bactérias, incluindo micobactérias/organismos atípicos/vírus/prion/ fungo ou parasitas.
• Encefalopatias hipoxêmicas e sépticas
• Causas não infecciosas para encefalite (por exemplo, encefalite autoimune ou paraneoplásica, encefalomielite disseminada aguda)
• Causas metabólicas, incluindo encefalopatias hepáticas/urêmicas, encefalopatia de Wernicke e encefalopatias mitocondriais, hipoglicemia, hiponatremia ou hipernatremia, hipocalcemia ou hipercalcemia.
• Drogas/toxinas incluindo álcool e metais pesados, acidente vascular cerebral, tumor cerebral primário ou secundário, convulsão distúrbios, vasculite, neurosífilis, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença e trauma.

PROGNÓSTICO

A encefalite herpética  em adultos está associada a significativa morbidade e mortalidade. Estima-se que a mortalidade esteja entre 20% e 30%, mesmo com diagnóstico e tratamento imediatos. Um grande estudo retrospectivo encontrou um escore APACHE superior a 27, e mais de 48 horas de atraso no início do aciclovir após a admissão hospitalar como fatores chave na predição de desfechos ruins. Incapacidade grave foi observada por cerca de 20% dos pacientes neste estudo. A morbidade e a mortalidade são significativas em neonatos e crianças, sejam tratadas ou não tratadas.Morbidade significativa a longo prazo, incluindo anormalidades cognitivas e comportamentais, amnésia anterógrada e características da Síndrome de Klüver Busy, têm sido bem documentadas. Embora o exame padrão do estado mental esteja dentro dos limites normais, muitos sofrem de disnomia e dificuldade para novas aprendizagens, especialmente via mídia visual e verbal. Um estudo sueco mostrou rehospitalização em 87% dos pacientes para várias indicações, incluindo episódios de convulsões, sintomas neuropsiquiátricos e eventos tromboembólicos. Foi relatada encefalite auto-imune com anticorpos contra o receptor N-metil-D-aspartato para glutamato em crianças e adultos jovens.